ANTIHISTAMIN

ANTIHISTAMIN

HUBUNGAN STRUKTUR AKTIFITAS OBAT ANTIHISTAMIN

A. HISTAMIN
Adalah senyawa normal yang ada di dalam jaringan tubuh, yaitu pada jaringan sel mast dan peredaran basofil, yang bberperan terhadap beberapa fisiologis penting. Histamine dikelurakan dari tempat pengikatan ion pada pengikatan komplek heparin-protein dalam sel mast, sebagai hasil reaksi antigen-antibodi, bila ada rangsangan senyawa allergen. Senyawa ini dapat berupa spora, debu rumah, sinar ultraviolet, cuaca, racun, tripsin, dan enzim, zat makanan, obat, dan beberapa turunan amin. Histamine dapat dimetabolisis melalui reaksi oksidasi, N-metilasi, dan aseilasi.

Histamin menimbulkan efek yang bervariasi pada beberapa organ, antara lain yaitu :
1. Vasodilatasi kapiler sehingga permeable terhadap permeable terhadap cincin dan plasma protein sehingga menyebabkan sembab, rasa gatal, dermatitis, urtikaria.
2. Merangsang sekresiasam lambung sehingga menyebabkan tukak lambung.
3. Meningkatkan sekresi kelenjar
4. Meningkatkan sekresi otot polos bronkus dan usus
5. Mempercepat kerja jantung
6. Menghambat kontraksi uterus

Histamin adalah mediator kimia yang dikelurakan pada fenomena alergi, penderita yang sensitive terhadap histamine atau mudah terkena alergi dikarenakan jumlah enzim-enzim yang dapat merusak histamine di tubuh, seperti histaminases dan aminooksidase, lebih rendah dari normal. Histamine tidak digunakan untuk pengobatan, garam fosfatnya digunakan untuk mengetahui berkurangnya sekresi asam lambung, untuk diagnosis karsinoma lambung dan untuk control positif pada uji alergi kulit.

Mekanisme kerja :
Histamin dapat menimbulkan efek bila berinteraksi dengan reseptor, histaminergik yaitu reseptor H1, H2, dn H3. Interaksi histamine dengan reseptor H1 menyebabkan kontraksi pada otot polos usus dan bronki, meningkatkan permeabilitas vaskuler dan meningkatkan sekresi muskus, yang dihubungkan dengan peningkatan cGMP dalam sel. Interaksi dengan reseptor H1 juga dapat menyebabkan vasodilatasi arteri sehingga permeable terhadap cairan dan plasma protein, yang menyebabkan sembab, dermatitis dan urtikaria. Efek ini di blok oleh antagonis H1.
Interaksi histamin dengan reseptor H2 dapat meningkatkan sekresi asam lambung dan kecepatan kerja jantung. Produksi asam lambung disebabkan penurunan cGMP dalam sel dan peningkatan cAMP. Peningkatan sekresi asam lambung dapat menyebabkan efek tukak lambung. Efek ini di blok oleh antagonis H2
Reseptor H3 adlah reseptor histamine yang baru ditemukan pada tahun 1987 oleh Arrang dan kawan-kawan, terletak pada ujung saraf aringan ottak dan jaringan perifer, yang mengontrol sintesis dan pelepasan histamine, mediator alergi lain, peradangan. Efek ini di blok oleh antagonis H3

B. Antihistamin
Adalah obat yang dapat mengurangi atau menghilangkan kerja histamine dalam tubuh melalui mekanisme penghambatan bersaing pada sisi resptor H1, H2, H3. Efek antihistamin buakan suatu reaksi antigen-antibodi karena tidak dapat menetralkan atau mengubah efek histamine yang sudah terjadi. Antihistamin umumnya tidak dapat mencegah produksi histamin. Antihistamin terutama bekerja dengan menghambat secara bersaing interaksi histamine dengan resptor khas. Berdasarkan pada reseptor khas antihistamin dibagi menjadi (1) antagonis H1, terutama digunakan untuk pengobatan gejala-gejala akibat reaksi alergi. (2) antagonis H2 digunakan untuk mengurangi sekresi asam lambung pada pengobtan penderita tukak lambung. (3) antagonis H3 sampai sekarng belum digunakan untuk pengobtan, masih dalam penelitian lebih lanjut dan kemungkinan berguna dalam pengaturan system kardiovaskuler.

Berdasarkan mekanisme kerja Antihistamin digolongkan mejadi 3 kelompok yaitu

Antagonis H1

Antagonis H1 sering pula disebut antihistamin  klasik atau antihistamin H1,adalah senyawa yang dalam  kadar rendah da[at menghambat secara bersaing kerja histamine pada jaringan yang mengandung reseptor H1. Penggunaan  mengurangi gejala alergi karena musim atau cuaca,misalnya radang  selaput lender hidung,bersin,gatal pada mata,hidung dan tenggorokan,dan gejala alergi pada kulit,seperti pruritik,urtikaria,ekzem,dan dermatitis.Selain itu antagonis H1 juga digunakan sebagai antiemetik,antimabuk,antiparkinson,antibatuk,sedative,antipisikotif dan anastesi setempat. Antagonis H1 kurang efektif untuk pengobatan asma bronchial dan syok anafilatik. Kelompok ini menimbulkan efek potensial dengan alcohol dan obat penekan system saraf pusat lain. Efek samping antagonis H1 antara lain mengantuk,kelemahan otot,gangguan koordinasi pada waktu tidur,gelisah,tremor,iritasi,kejang dan sakit kepala. Secara umum antagonis H1 digunakan dalam bentuk garam HCl,sitrat,fumarat,fosfat,suksinat,tartrat dan maleat,untuk meningkatkan kelarutan dalam air. Berdasarkan stuktur kimianya antagonis H1 dibagi menjadi enam kelompok yaitu :

Turunan Eter Aminoalkil

Stuktur Umum : Ar(Ar-CH2)CH-O-CH2-CH2-N(CH3)2

Contoh :

Difenhidramin HCl (benadryl),merupakan antihistamin kuat yang mempunyai efek sedatif dan antikolinergik,Senyawa ini digunakan untuk pengobatan berbagaia reaksi alergi seperti pruritik,urtikaria,ekzem,dermatitis atopik,rhinitis,untuk antipasmodik (antikolinergik),antiemetik dan obat batuk. Difenhidramin diikat oleh plasma protein 80 -98%,kadar plasma tertinggi dicapai 2 – 4 jam setelah pemberian oral,dengan waktu paro plasma ± 9 jam.

Dimenhidrinat (Dramamim,Antimo) adalah garam yang terbentuk dari difenhidramin dan 8-kloroteofilin. Dimenhidrat digunkan untuk antimabuk,diberikan 1,5 jam sebelum berpergian,dan antimual pada wanita hamil.Efek parmakologis ini berhubungan dengan aktivitas dari difenhidramin.

Karbinoksamin HCl (Clistin),mengandung satu atom C asimetrik yang mengikat dua cincin aromatik. Bentuk yang aktif adalah isomer levo dengan konvigurasi S karena dapat berinteraksi secara serasi dengan reseptor H1. Karbinoksamin menimbulkan efek sedasi yang lebih ringan disbanding difenhidramin.

Klorfenoksamin HCl (systral) penyerapan dalam saluran cerna rendah sehingga untuk memperoleh efek sistematik diperlukan dosis cukup besar. Klorfenoksamin lebih sering digunakan secara setempat untuk antipruretik dan antialergi.Obat ini juga digunakan untuk analgesic karena mempunyai efek anastesi setempat.

Klemestin Fumarat (Tavegyl) merupakan antagonis H1 kuat dengan masa kerja panjang. Efek antikolinergik dan penekan system saraf pusatnya kecil.Bentuk yang aktiv adalah isomer dekstro dengan puasat kiral membentuk konfigurasi R. Klamestin digunakan untuk memperbaiki gejala pada alergi rinitis,dermatosis,seperti pruritik,uritrakia,ekzem,dermatitis atau erupsi,dan sebagai antikolinergik.Klamestin diserap secara cepat dan sempurna dalam saluran cerna.Kadar plasma tertinggi dicapai setelah ± 5 – 7 jam,dengan masa kerja panjang ± 10 – 12 jam.

Piperinhidrinat (Kolton),difenilpiralin 8-kloroteofilinat, digunakan terutama untuk pengobatan rinitis,alergi konjugtivitas dan demam karena alergi Dosis 3 – 6 mg 2 dd.

Turunan Etilendiamin

Stuktur Umum : Ar(Ar’)N-CH2-CH2-N(CH3)2

Contoh

Tripelenamin HCl (azaron,Tripel),mempunyai efek antihistamin sebanding difenhidramin dengan efek samping lebih rendah.Tripelenamin juga digunakan untuk pemakaian setempat karena mempunyai efek anastesi setempat.Efektif untuk pengobatn gejala alergi kulit,seperti pruritis dan urtikaria kronik.

Antazolin HCl (Antistine) mempunyai aktivitas antihistamin lebih rendah dibanding turunan etilendiamin lain. Antazoin mempunyai efek antikolinergik dan lebih banyak digunakan untuk pemakain setempat dua kali lebih besar dibanding prokain HCl.Dosis  untuk obat mata : larutan 0,5%

Mebhidrolinnafadisilat (Incidal,Histapan),Stukturnya mengandung rantai samping amenopropi dalam system heterosiklik karbonil dan bersifat kaku. Senyawa tidak menimbulkan efek analgesic dan anestesi setempat. Mehibdrolin digunakan untuk pengobatan gejala pada alergi dermal,seperti dermatitis dan ekzem,konjugtivitas,dan asma bronkial. Penyerapan obat dalam saluran cerna relatif lambat,kadar plasma tetinggi dicapai setelah ± 2 jam dan menurun secara bertahap sampai 8 jam.

Turunan Alkilamin

Stuktur Umum : Ar(Ar’)CH-CH2-CH2-N(CH3)2

Contoh :

Feniramin Maleat (Avil) merupakan turunan alkilamin yang mempunyai efek antihistamin H1 terendah.

Klorfeniramin Maleat (Chlor –Trimeton = CTM.,Cohistan,Pehachlor) merupakan antihistamin H1 yang popular dan banyak digunakan dalam sediaan kombinasi. Pemasukan gugus klor pada posisi para cincin aromatic feniramin maleat akan meningkatkan aktivitas 20 kali lebih besar dibanding feniramin dan batas keamananya 50 kali lebih besar dibanding tripelinamin.Penyerapan Obat dalam saluran cerna cukup baik ± 70% obat terikat oleh protein plasma .Kadar darah tertinggi dicapai 2 – 3 jam setelah pemberian oral,dengan waktu paro plasma 18 – 50 jam.

Deksklorofeniramin Maleat (Polaramine,Polamac) adalah isomer dekstro klorfeniramin maleat,mempunyai aktivitas yang lebih besar dibanding campuran resematnya

Dimetinden Maleat (fenisitil) aktif dalam bentuk isomer levodigunakan untuk pengobatna pruritik dan berbagai bentuk alergi ,awal kerja cepat 20 – 60 menit setelah pembaerian oral dengan efek berakhir pada 8 – 12 jam.

   Turunan Piperazin

Turunan piperazin mempunyai efek antihistamin sedan,dengan awal kerja lambat dengan masa kerja panjang ± 9 – 24 jam.

Contoh :

Homoklorsiklizin (Homoclomin) mempunyai spectrum kerja luas merupakan antagonis yang kuat terhadap histamin,serotonin dan asetilkolin,serta dapat memblok kerja bradikinin slow reacting substance of anaphylaxis (SRS-A).Homoklorsiklizin digunakan untuk alergi dermal,seperti pruritis,ekzem dermatitis dan erupsi,serta alergi rinitis.Penyerapan obat dalam saluran cerna cukup baik,kadar plasma tertinggi dicapai 1 jam setelah pemberian oral

Hidroksizin HCl (Iterx),dapat menekan aktivitas daerah tertentu subkortikal system saraf pusat sehingga digunakan untuk memperbaiki gejala ketegangan dan kecemasan pada psikoneurosis dan sebagai sedative pada pramedikasi anestesi.Hidroksizin juga mempunyai efek antihistamin,bronkodilator,analgesic  dan antiemetik.Penyerapan obat dalam saluran cerna cepat,awal kerja cepat ± 15 – 30 menit.Kadar darah tertinggi dicapai ± 2 jam setelah pemberian oral.dengan waktu paro plasma ± 12 – 20 jam.

Oksatomid (Tinset) merupakan antialergi baru yang efektif terhadap berbagai jenis reaksi alergi.Mekanisme kerjanya berbeda dengan antihistamin klasik lainya yaitu dengan menekan pengeluaran mediator kimia dari sel mast,sehingga menghambat efeknya.Kerja antialergi lebih luas dibanding antihistamin klasik lainya yang hanya memblokade efek dari histamin. Oksatomid digunakan untuk pencegahan dan pengobatan alergi rinitis ,urtikaria kronik dan aergi makanan.Oksatomid juga untuk asam ekstrensik tetapi tidak untuk pencegahan. Pada umumnya diberikan sesudah makan.

 Turunan Fenotiazin

Contoh

Prometazin HCl (Camergen,Phenergen,Prome), merupakan antihistamin H1 dengan aktivitas cukupan dan masa kerja panjang digunakan sebagai antiemetik dan tranquilizer.Prometazin menimbulkan efek sedasi cukup besar dan digunakan pula untuk pemakaian setempat karena mempunyai efek amastesi setempat

Metdilazin HCl (Tacaryl),digunakan terutama sebagai antipruretik.Absoropsi obat dalam saluran cerna cepat,kadar darah tertinggi dicapai 30 menit setelah pemberian oral.

Mekuitazin (meviren),adalah antagonis H1 yang kuat dengan masa kerja panjang,digunakan untuk memperbaiki gejala alergi ,terutama alergi rinitis,Pruretik,urtikaria dan ekzem.

Oksomemazin (Doxergan) adalah antagonis H1 yang kuat dengan masa kerja panjang,dipergunakan untuk memperbiki gejala alergi terutama alergi rinitis dan kutaneus dan untuk antibatuk.

Isotipenidil HCl (andantol) merupakan antagonis H1 turunan azafenotiazin,digunakan sebagai antipiuretik,urtikaria dan dermatitis.Senyawa ini menimbulkan efek yang cukup besar.Masa kerja obat ± 6 jam.Kadang – kadang digunkan sbagai antihistamin setempat.

Pizotifen hydrogen fumarat adalah antihistamin H1 yang sering digunakan sebagai perangsang nafsu makan Dosis : 0,5 mg 1 dd.

Turunan lainya

Contoh

SpiroheptidinHCl (Periactin,Ennamax,Heptasan,Pronicy,Prohessen) merupakan antihistamin dengan aktivitas sebanding dengan klorfeniramin maleat .Siproheptidin juga mempunyai efek antiserotonin,antimigrain,perangsang napsu makan dan tranqulizer.Efeknya terhadap system saraf pusat kecil. Siproheptidin biasa digunakan untuk alergi kulit. Kadang – kadang digunakan untuk perangsang nafsu makan dengan mekanisme kerja belum diketahui Dosis : 4mg 3-4 dd

Azatidin maleat (Zadine) adalah aza isomer dari kulit siproheptidin didapat dengan cara mereduksi ikatan rangkap C10 dan C11.Azatidin merupakan antagonis H1 yang kuat dengan masa kerja panjang dan efek sedasi rendah.Aktifitasnya 3 kali lebih besar dibanding klorfeniramin maleat. Digunakan untuk alergi

Antagonis H1 Generasi Kedua

Antagonis H1 pada umumnya menimbulkan efek samping sedasi dan mempunyai efek seperti senyawa kolinergik dan dan adrenergic yang tidak diinginkan. Oleh karena itu dikembangkan antagonis H1 generasi kedua.

Antihistamin H1 yang ideal adalah bila bila memenuhi persyaratan sebagai berikut :

Senyawa mempunyai affinitas yang tinggi terhadap reseptor H1

Tidak menimbulkan efek sedasi

Affinitasnya rendah terhadap reseptor kolinergik dan adrenergic

Contoh :

Trefenadin (Hiblorex,Nadane) merupakan antagonis H1 selektif yang relative tidak menimbulkan efek sedasi dan antikolinergik. Senyawa tidak bereaksi dengan  dan  - reseptor adrenergik,karena tidak mampu menembus darah sawar otak. Trefenadin efektif  terhadap pengobatan alergi rinitis musiman,pruritik dan uritrakia kronik.Absoropsi obat dalam saluran cerna baik dan cepat,kadar plasma tertinggi dicapai dalam 2-3 jam setelah pemberian oral. Awal kerja obat cepat ± 1-2 jam,efeknya mencapai maksimum adalah setelah 3 – 4 jam dan berakhir setelah ± 8 jam. Trefenadin terikat oleh protein plasma ± 97%,dengan waktu paro eliminasi 20 -25 jam. Dosis : 60 mg  2dd. Metabolit utama trefenedin adalah feksofenadin (Allegra) yang juga merupakan poten antagonis H1.

Akrivastin (semprex),senyawa analog tripolidin yang mempunyai lipoflitas lebih rendah karena mengandung gugus asam akrilat.Penurunan lipofilitas menyebabkan senyawa sulit menembus sawar darah di otak,sehingga  tidak menimbukan efek samping sedasi,menurunkan massa kerja obat (waktu paro = 1,7 jam) dan awal kerja obat menjadi lebih cepat 1-2 jam.Akrivastin digunakan untuk alergi kulit yang kronis Dosis : 8 mg 3 dd.

Astemizol (Hismanal,Scantihis) adalah antagonis –H1 selektif yang kuat dan relatife tidak menimbulkan efek penekan system saraf  pusat (sedasi) karena tidak mampu menembus sawar darah di otak. Massa kerjanya sangat panjang,waktu paro 20 jam,dan tidak menimbulkan efek kolinergik.Astemizol efektif untuk menekan gejala alergi rinitis, konjugtivitas dan urtikaria akut. Absoropsi obat dalam saluran cerna baik dan cepat,kadar plasma tertinggi dicapai dalam 0,5 – 1 jam setelah pemberian oral.Pemberian dosis tunggal dapat menekan gejala reaksi alergi selama 24 jam Dosis : 10 mg 1 dd.

Loratadin (Claritin) adalah antihistamin trisiklik turunan azatidin yang poten,mempunyai masa kerja panjang dengan aktivitas antagonis perifer yang selektif. Efek sedasi dan antikolinergiknya rendah. Loratadin digunakan untuk meringkan gejala alergi rinitis,urtikari kronik dan lain – lain kelainan alergi dermatologis.

Seterizin adalah turunan benzihidril piperazin yang mengandung gugus etoksi karboksilat,mempunyai masa kerja panjang dengan aktivitas antagonis perifer yang selektif.Efek sedasi dan antikolinergiknya rendah.

b.  Antagonis H2

Antagonis H2 adalah senyawa yang menghambat secara bersaing interaksi histamin dengan reseptor H2 sehingga dapat menghambat sekresi asam lambung .Secara umum digunakan untuk penyakit tukak lambung dan usus.Efek samping antagonis H2 antara lain adalah diare,nyeri otot dan kegelisahan. Mekanisme kerja sekresi asam lambung dipengaruhi oleh histamin gastrin dan asetilkolin.Antagonis H2 menghambat secara langsung kerja histamin pada sekresi asam (efikasi intrinsic) dan menghambat secara langsung kerja histamin pada sekresi asam,yang dirangsang oleh gastrin atau asetilkolin Iefikasi potensiasi).Jadi histamin memiliki efikasi intrinsik dan efikasi potensiasi,sedang gastrin dan asetilkolin hanya mempunyai efikasi potensiasi.Hal ini berarti bahwa histamin yang dapat meningkatkan sekresi asam, sedang gastrin atau asetilkolin hanya meningkatkna sekresi asam karena efek potensiasinya dengan histamin.

Contoh

Semitidin (Cimet,Corsamet,Nulcer,Tagamet,Ulcadine),merupakan antagonis kompetitif histamin pada reseptor H2 dari sel parietal sehingga secara efektif dapat menghambat sekresi asam lambung. Simetidin juga memblok sekresi asam lambung yang disebabkan karena rangsangan makanan,asetilkolin,kafein dan insulin.Simetidin digunakan untuk pengobatan tukak lambung  atau usus dan keaddan hipersekresi yang patologis,misal sindrom Zollinger-Elisson.Efek samping yang ditimbulkan antara lain adalah diare,pusing,kelelahan dan rash.Keadaan kebingungan ginakomastia dan impotensi juga dapat terjadi tetapi bersifat terpulihkan.Absoropsi Obat dalam saluran cerna cepat kadar plasma tertinggi dicapai  1 jam bila diberikan dalam keadaan lambung kosong dan 2 jam bila diberikan bersama – sama dengan makanan .Jadi pemberian simetidin sebaiknya bersama – sama dengan makanann karena dapat menghambat absoropsi obat sehingga memperpanjang masa kerja obat.Waktu paronya ± 2 jam.Dosis : 200 mg 3 dd, pada waktu maka dan 400 g sebelum tidur

Ranitidin HCl (Ranin,Ranatin,Ranatac,Zantac,Zantadin),merupakan antagonis kompetitif histamin yang khas pada reseptor H2 sehingga secara epektif dapat menghambat sekresi asam lambung,menekan kadar asam dan volume sekresi asam.Diabsoropsi 39% -87%.Ranitidin mempunyai masa kerja cukup panjang,pemberia dosis 150 mg efektif menekan sekresi asam lambung selama 8 – 12 jam.Kadar plasma tertinggi dicapai dalam 2 – 3jam setelah pemberian oral,dengan waktu paro eliminasi 2 – 3jam Dosis : 150 mg 2 dd atau 300 mg sebelum tidur.

Famotidin ( Facid,Famocid,Gaster,Ragastin,Restidin), merupakan antagonis kompetitif histamin yang khas pada reseptor H2 sehingga secara epektif dapat menghambat sekresi asam lambung,menekan kadar asam dan volume sekresi asam.Absoropsi famotidin dalam saluran cerna tidak sempurna ± 40 – 45% dan pengikatan protein relative rendah ± 15 -22 % .Kadar plasma tertinggi dicapai 1-3 jam setelah pemberian oral,waktu paro eliminasi 2,5 – 4 jam dengan masa kerja obat ±12 jam Dosis 20 mg 2 dd atau 40 mg sebelum tidur.

Hubungan struktur dan aktifitas antagonis H1

a) Gugus aril yang bersifat lipofil kemungkinan membentuk ikatan hidrofob dengan ikatan reseptor H1.
b) Secara umum untuk mencapai aktivitas optimal, atom pada N pada ujung amin tersier.
c) Kuartenerisasi dari nitrogen rantai samping tidak selalu menghasilkan senyawa yang kurang efektif.
d) Rantai alkil antara atom X dan N mempunyai aktifitas antihistamin optimal bila jumlah atom C = 2 dan jarak antara pusat cincin aromatic dan N alifatik = 5 -6 A
e) Factor sterik juga mempengaruhi aktifitas antagonis H1
f) Efek antihistamin akan maksimal jika kedua cincin aromatic pada struktur difenhidramin tidak terletak pada bidang yang sama

a. Turunan eter amino alkil
Rumus : Ar(Ar-CH2) CH-O-CH2-CH2-N(CH3)2

Hubungan struktur dan aktifitas
1. Pemasukan gugus Cl, Br dan OCH3 pada posisi pada cincin aromatic akan meningkatkan aktivitas dan menurunkan efek samping.
2. Pemasukan gugus CH3 pada posisi p-cincin aromatic juga dapat meningkatkan aktivitas tetapi pemasukan pada posisi o- akan menghilangkan efek antagonis H1 dan akan meningkatkan aktifitas antikolinergik
3. Senyawa turunan eter aminoalkil mempunyai aktivitas antikolinergik yang cukup bermakna karena mempunyai struktur mirip dengan eter aminoalkohol, suatu senyawa pemblok kolinergik.

Hubungan struktur antagonis H1 turunan ester aminoalkohol
1. Difenhidramin HCl, merupakan antihistamin kuat yang mempunyai efek sedative dan antikolonergik
2. Dimenhidrinat, adalah garam yang terbentuk dari difenhidramin dan 8-kloroteofilin.
3. Karbinoksamin maleat, mengandung satu atom C asimetrik yang mengikat 2 cincin aromatik.
4. Klemasetin fumarat, merupakan antagonis H1 kuat dengan masa kerja panjang.
5. Pipirinhidrinat

b. Turunan etilendiamin
Rumus umum ; Ar(Ar’)N-CH2-CH2-N(CH3)2
Merupakan antagonis H1 dengan keefektifan yang cukup tinggi, meskipun penekan system saraf dan iritasi lambung cukup besar.

Hubungan struktur antagonis H1 turunan etilen diamin
1. Tripelnamain HCl, mempunyaiefek antihistamin sebanding dengan dufenhidramin dengan efek samping lebih rendah.
2. Antazolin HCl, mempunyai aktivitas antihistamin lebih rendah dibanding turuan etilendiamin lain.
3. Mebhidrolin nafadisilat, strukturnya mengandung rantai samping amiopropil dalam system heterosiklik karbolin dan bersifat kaku.

c. Turunan alkil amin
Rumus umum ; Ar (Ar’)CH-CH2-CH2-N(CH3)2
Merupakan antihistamin dengan indeks terapetik cukup baik dengan efek samping dan toksisitasnya sangat rendah.

Hubungan struktur antagonis H1 dengan turunan alkil amin
1. Feniramin maleat, merupakan turunan alkil amin yang memunyai efek antihistamin H1 terendah.
2. CTM, merupakan antihistamin H1 yang popular dan banyak digunakan dalam sediaan kombinasi.
3. Dimetinden maleat, aktif dalam bentuk isomer levo.

d. Turunan piperazin
Turunan ini memunyai efek antihistamin sedang dengan awal kerja lambat dan masa kerjanya relativ panjang

Hubungan struktur antagonis H1 turunan piperazin
1. Homoklorsiklizin, mempunyai spectrum kerja luas, merupakan antagonis yang kuat terhadap histamine serta dapat memblok kerja bradkinin dan SRS-a
2. Hidroksizin, dapat menekan aktivitas tertntu subkortikal system saraf pusat.
3. Oksatomid, merupakan antialergi baru yang efektif terhadap berbagai reaksi alerhi, mekanismenya menekan pengeluaran mediator kimia dari sel mast, sehingga dapat menghambat efeknya.

e. Turunan fenotiazin
Selain mempunyai efek antihistamin, golongan ini juga mempunyai aktivitas tranquilizer, serta dapat mengadakan potensiasi dengan obat analgesic dan sedativ.

Hubugan struktur antagonis H1 turunan fenontiazin
1. Prometazin, merupakan antihistamin H1 dengan aktivitas cukupan dengan masa kerja panjang.
2. Metdilazin
3. Mekuitazin. Antagonis H1 yang kuat dengan masa kerja panjang dan digunakan untuk memperbaiki gejala alergi
4. Oksomemazin, mekanismenya sama seperti mekuitazin
5. Pizotifen hydrogen fumarat, sering digunakan sebagai perangsang nafsu makan.


2) Antagonis H2
Adalah senyawa yang secara bersaing menghambat interaksi histamine dengan reseptor h2 sehingga dapat menhambat asam lambung.

Mekanisme kerja ;
Memunyai struktur serupa dengan histamine yaitu mengandung cincin imidazol, tetapi yang membedakan adalah panjang gugus rantai sampingnya.
Sekresi asam lambung dipengaruhi oleh histamine, gastrin, dan asetilkolin, antagonis H2 menghambat secara langsung kerja hstamin pada sekresi asam lambung dan menghambat kerja potensial histamine pada sekresi asam yang dirangsang oleh gastrin atau asetilkolin, sehingga histamine mempunyai efikasi intrinsic dan efikasi potensial, sedang gastrin dan aetilkolin hanya mempunyai efikasi potensial

Hubungan struktur dan aktivitas
a. Modifikasi pada cincin
Cincin imidazol dapat membentuk 2 tautomer yaitu ; ‘N-H dan “N-H. bentuk ‘N-H lebih dominan dan diperlukan untuk aktivitas antagonis H2 dan mempunyai aktifitas 5 kali lebih kuat daripada “N-H

b. Modifikasi pada rantai samping
Untuk aktivitas optimal cincin harus terpisah dari gugus N oleh 4 atom C atau ekivalennya. Pemendekan rantai dapat menurunkan aktivitas antagonis H2, sedangkan penambahan panjang pada metilen dapt meningkatkan antagonis H2. Pengantian 1 gugus metilen pada rantai samping dengan isosteriktioeter maka dapat meningkatkan aktivitas antagonis.

c. Modifikasi pada gugus N
Penggantian gugus amino rantai samping dengan gugus guanidine yang bersifat basa kuat maka akan menghasilkan efek antagonis H2 lemah dan masih bersifat parsial agonis. Penggantian gugus guanidine yang bermuatan positif dengan gugus tiorurea yang tidak bermuatan atau tidak terionisasi pada pH tubuh dan bersifat polar serta maih membentuk ikatan hydrogen maka akan menghilangkan efek agonis dan memberikan efek antagonis h2 100 x lebih kuat dibanding “N-H.


SUMBER : Siswanto, 2000. Kimia Medisinal jilid 2, Jakarta : Airlangga

Pertanyaan :

1. Sebutkan tersedia dalam bentuk apa saja sediaan antihistamin ?

2. Apakah obat antihistamin aman untuk ibu hamil?

3. Sebutkan contoh obat antihistamin yang aman untuk ibu hamil?

4. Sebutkan perbedaan obat antihistamin generasi pertama dan generasi kedua ?

5. Bagaimana mekanisme terjadinya efek samping pada obat antihistamin?
6. Golongan antihistamin yang manakah yang paling efektif?