Oxamniquine

Oxamniquine

Selama lebih dari 25 tahun, pengobatan andalan untuk infeksi Schistosoma mansoni di Brasil adalah obat oxamniquine (OXA, (RS) -1,2,3,4-tetrahydro-2- isopropylaminomethyl-7-nitro-6-quinolylmethanol). OXA adalah spesies yang spesifik, membunuh S. mansoni (67 juta kasus di seluruh dunia) namun bukan spesies schistosome lainnya di Afrika (S. haematobium, 119 juta kasus) atau di Asia Tenggara (S. japonicum, 1 juta kasus). OXA tidak diproduksi lagi karena obat praziquantel, yang efektif melawan semua spesies schistosome, kini tersedia dengan harga yang wajar karena berakhirnya hak patennya.

Modus tindakan OXA baru-baru ini yaitu : OXA adalah prodrug yang diambil oleh parasit dan disulfonasi oleh sulfotransferase endogen (SmSULT, GenBank AHB62207.1, UniProt V9PWX8) dengan adanya 3'phosphoadenosine 5'phosphosulfate (PAPS). Ester sulfat yang dihasilkan dari OXA adalah spesies yang tidak stabil yang secara spontan meluruh membentuk produk elektrofilik reaktif yang mampu mengalkilasi DNA, protein dan makromolekul lainnya. Gangguan fungsi fungsi seluler sintetik dan metabolik pada akhirnya menyebabkan kematian parasit.

OXA memiliki satu atom karbon asimetris dan dua enansiomer keduanya hadir dalam obat yang dipasarkan . Struktur SmSULT dengan OXA terikat dan habis habisnya co-factor PAP ditentukan sebelumnya pada resolusi 1,75 Å [pdb code 4MUB. Meskipun kristal-kristal itu direndam dengan OXA rasemat, strukturnya hanya menunjukkan S-OXA di rongga pusat enzim berbentuk a, berbentuk huruf B, dengan kelompok hidroksilnya (target sulfonasi) yang berpusat di ujung poros yang berjalan dari permukaan molekul. Posisi relatif OXA yang menerima dan menyumbang kelompok PAPS sepenuhnya konsisten dengan pembentukan kelompok hidroksil OXA tersulfonasi (ester sulfat OXA).

Oxamniquine dan praziquantel adalah obat yang biasa digunakan mengobati schistosomiasis di Afrika dan Amerika. Oxamniquine, turunan 2-aminomethyltetrahydroquinoline, adalah diproduksi oleh sintesis biologi dan merupakan salah satu yang paling menjanjikan schistosomicides Ini memiliki efek antikolinergik, yang meningkatkan motilitas parasit  dan menghambat nukleat sintesis asam. Ini lebih efektif melawan parasit laki-laki dari pada perempuan dan tidak memiliki efek penting pada Schistosoma spp lainnya. Bahwa parasitisasi manusia Di Brasil, oxamniquine terbukti ditoleransi dengan baik - dosis oral tunggal 15 mg / kg untuk orang dewasa dan dua kali sehari 10 mg / kg untuk anak-anak menunjukkan tingkat penyembuhan lebih dari 83%.

Gambar1. Struktur oxomniquine

       R-oxamniquine dan S-oxamniquine yang menunjukkan kelompok fungsional dan karbon kiral (lingkaran merah). Konfigurasi absolut ditentukan oleh substituen yang berasal dari atom karbon kiral menggunakan aturan Cahn-Ingold-Prelog. Molekul diputar sedemikian rupa sehingga substituen prioritas terendah (H-atom) berada di belakang karbon kiral, menghadap jauh dari penampil. Kurva ditarik dari substituen 1 sampai 2 sampai 3 substituen. Jika dua substituen memiliki atom penyusun langsung yang sama, evaluasi atom semakin jauh dari pusat kiral sampai ada perbedaan. Jika kurva searah jarum jam, stereocenternya adalah R-configuration. Jika kurva berlawanan arah jarum jam, stereocenter adalah S-confguration.

A) Pemisahan stereoisomer oxamniquine oleh HPLC pada kolom kiral. B) Kontrol kemurnian HPLC pada kolom yang sama dengan genangan pecahan # 1 yang diperoleh dari beberapa putaran seperti yang digambarkan dalam A. C) kontrol kemurnian HPLC pada kolom yang sama dari genangan pecahan # 2 yang diperoleh dari beberapa putaran seperti yang terjadi. digambarkan dalam A.

 Struktur yang dilapisi struktur kompleks R dan S-OXA secara kuning dan hijau. Jarak ikatan hidrogen ditunjukkan sebagai garis putus-putus dengan jarak di Å. B) Pandangan alternatif dari struktur kompleks enantiomer superimposed yang menyoroti kerutan dari cincin piperidin. Karbon kiral ditandai (*). Catatan: beberapa elemen struktural telah dihapus untuk kejelasan.

Sumber : Taylor, A. B., et al, 2015, Structural and Functional Characterization of the Enantiomers of the Antischistosomal Drug Oxamniquine, Journal PLOS, 9(10).

Pertanyaan :

1. apa efek samping penggunaan obat ini?

2. apakah obat ini berinteraksi dengan makanan ? jelaskan makanannya apa ? dan efeknya apa?

3. apakah obat ini berinteraksi dengan obat lain? jelaskan obat apa ? dan efek sampingnya apa?

4. apakah obat ini baik untuk di konsumsi ibu hamil ? sebutkan alasannya ?

5. apa efek yang diberikan obat ini jika pengonsumsian jangka panjang?

6. jelaskan mekanisme terjadinya efek samping obat ini 

7. bagaimana dosis penggunaan obat ini ?

8. bagaimana cara menghentikan pengonsumsian obat ini ? apakah harus mengurangi dosisnya terlebih dahulu ? tolong jelaska