Fenotiazin dan Turunan Fenotiazin

 GOLONGAN FENOTIAZIN

Struktur Fenotiazin

Gambar 1. Struktur Fenotiazin

Pengertian :

Fenotiazin digunakan untuk mengobati gangguan mental dan emosional yang serius, termasuk skizofrenia dan gangguan psikotik lainnya. Beberapa digunakan juga untuk mengontrol agitasi pada pasien tertentu, mual dan muntah, cegukan yang parah, dan nyeri sedang sampai berat pada eberapa pasien yang dirawat di rumah sakit.

Fenotiazin adalah antagonis dopamin dan bekerja sentral dengan cara menghambat chemoreseptor trigger zone. Obat ini dipakai untuk profilaksis dan terapi mual dan muntah akibat penyakit neoplasia, pasca radiasi, dan muntah pasca penggunaan obat opioid, anestesia umum, dan sitotoksik. Efek sedasi proklorperazin, ferfenazin, dan trifluoperazin lebih rendah dibanding klorpromazin. Reaksi distonia berat kadang-kadang muncul pada pemakaian fenotiazin, terutama pada anak-anak. Obat antipsikotik lainnya, termasuk haloperidol dan levomepromazin (metotrimeperazin) juga digunakan untuk meringankan gejala mual. Beberapa fenotiazin tersedia dalam bentuk suposituria yang dapat bermanfaat bagi pasien yang mengalami muntah terus menerus atau mual berat. Proklorperazin juga tersedia dalam bentuk tablet bukal yang diletakkan diantara bibir atas dan gusi.

Turunan Fenotiazin

Turunan fenotiazin mempunyai struktur kimia karakteristik yaitu sistem tri siklik tidak planar yang bersifat lipofil dan rantai sampinng alkilamino yang terikat ada atom N tersier pusat cincin yang bersifat hidrofil. Rantai samping tersebut bervariasi dan kebanyakan merupakn salah satu struktur sebagai berikut :  propildialkilamino, alkilpiperidil atau alkilpiperazin. Turunan fenotiazin dugunakan untuk pengobatan gangguan mental dan emosi yang cukupan sampai berat, seperti skizofrenia, paranoia, psikoneurosis (ketegangan dan kecemasan)seta psikosis akut dan kronik. Banyak turunan fenotiazin mempunyai aktivitas antiematik, simpatolitik atau antikolinergenik. Turunan fenotiazin juga mengadakan potensiasi dengan obat-obatsedatif-hipnotika, anagetika narkotik atau anesthesia sistemik. Penggunaan dosis tinggi menimbulkan efek samping berupa gejala-gejala ekstrapiramidal dengan efek seperti pada penyakit Parkinson. Penggunaan jangka panjang dapat menimbulkan hipotensi, agranulisitosis, dermatitis, penyakit kuning, perubahan mata, dan kulit serta sensitive terhadap cahaya. Contoh turunan fenotiazin yang terutama diguanakn sebagai antipsikosis adalah promazin, klorpromazin, trifluoperazin, teoridazin, mesorizadin, perazin (Taxilan), butaperazin, Fluferazin, asetofenazin dan carfenazin.

Berikut ini merupakan contoh turunan fenotizin yang sering digunakan untuk pengobatan skozofren.

KLORPROMAZIN

Klorpromazin adalah Obat antipsikotik digunakan untuk pengobatan gangguan kejiwaan yang berat, seperti skizifrenia, dan meringankan gejala penyakit tersebut. Efektif untuk menekan eksitasi, agitasi dan agresivitas. Obat antipsikotik tidak menyembuhkan tetapi hanya meringankan penyakit karena sampai saat ini faktor penyebab psikotis funsional masih belum diketahui dengan jelas. Diduga bahwa faktor keturunan dapat memberikan kecenderungan terjadinya skizofrenia.Banyak obat antipsikotik juga mempunyai aktivitas antiemetik, simpatolitik dan dapat memblok α-adrenergik. Obat antipsikotik mengadakan potensiasi dengan gol sedatif-hipnotik, analgenetika narkotik atau anstestika sistemik. Dua aspek penting pada pengobatan dengan obat antipsikotik adalah bahwa obat tersebut tidak menimbulkan ketergantungan fisik atau mental dan pada orang dewasa sangat jarang terjadi kelebihan dosis yang berakibat fatal

Mekanisme Kerja

Obat antipsikotik menimbulkan efek farmakologis dengan mempengaruhi mekanisme dopaminergik, yaitu dengan bekerja sebagai antagonis pada reseptor dopamin, memblok dopamin seingga tidak dapat berinteraksi dengan reseptor. Pemblokan tersebut terjadi pada pra dan postsinaptik reseptor dopamin sehingga kadar dopamin dalam tubuh meningkat dan menyebabkan terjadinya terjadinya efek antipsikotik. Obat antipsikotik dalam membentuk kompleks dengan reseptor dopamin kemungkinan melibatkan dua bentuk konfirmasi, yaitu:

a.Bentuk konfirmasi keadaan padat dari obat antipsikotik, yang hampir sama dengan bentuk dopamin yang memanjang.

b. Bentuk konformasi S dari 4 atom berturutan yang menghubungkan cincin aromatik dengan atom N tersier basa dari obat antipsikotik, yang juga hampir sama dengan bentuk dopamin yang memanjang.

Kedua bentuk konformasi diatas menunjang penjelasan konsep bahwa aktivitas antipsikotik disebabkan oleh efek pemblokan pada reseptor dopamin. Banyak peneliti memberikan postulat bahwa ada dua reseptor dopamin, yaitu:

1.Reseptor D-1, yang berhubungan dengan enzim dopamin-sensitif adenilat siklases. Rangsangan reseptor ini dapat meningkatkan pembentukan siklik-AMP.

2.Reseptor D-2, tidak berhubungan dengan enzim diatas. Rangsangan reseptor ini dapat menurunkan kapasitas sel untuk mensintesis siklik-AMP dan respons terhadap agonis β-adrenergenik.

                Turunan fenotiazin menunjukkan afinitas terhadap reseptor D-1 yang lebih besar dibanding reseptor D-2, turunan tioxanten afinitas terhadap reseptor D-1 dan D-2 hampir sama, sedang turunan fluorobutirofenon dan benzamid selektif sebagai penghambat reseptor D-2.

Hubungan Struktur Dan Aktivitas

                Menurut Janssen, obat antipsikotik secara umum mempunyai dua gambaran struktur yang dipandang penting untuk timbilnya aktivitas, yaitu :

a. Rantai lurus yang terdiri dari tiga atom C, yang mengikat dasar cincin nitrogen dan atom N,C atau O, merupakan bagian dari salah satu gugus-gugus berikut, yaitu benzoil, 2-fenotiazin atau sistem trisiklis-tioksanten, rantai samping fenoksipropil, 2 fenil-penten-2 atau cincin sikloheksen.

b. Cincin heterisiklik dengan jumlah atom=6, seperti piperazin atau piperidin, yang tersubstitusi pada posisi 1 dan 4. Substituen terbaik pada posisi 4 cincin heterosiklik adalah gugus-gugus fenil, aniline, metal atau hidroksietil.

Klorpromazin HCl (Largactil, Promactil)

                Digunakan untuk pengobatan skozofren, psikotik akut dan mengontrol manifestasi kegilaan yang akut. Penyerapan  obat dalam saluran cerna cepat dan sempurna,ketersediaan hayatinya 32±19 %. Kadar plasma tertinggi dicapai dalam 2-4 jam setelah pemberian secara oral ± 93-98 % obat terikat oleh protein plasma, waktu paronya 30± 7 jam. Pada pemberian secara intramuscular, awal kerja obat cepat ±20-30 menit. Kadar obat dalam plasma 4-10 kali lebih besar disbanding pemberian secara oral dan kadar plasma tertinggi dicapai dalam ±2-3 jam. Dosis oral : 25 mg 4 dd, pada kasus psikotik berat : 200-600 mg/hari, dalam dosis terbagi, dan sesudah b2 minggu dosis dikurangi  secara bertahap.

SUMBER : Siswandono dan Soekarjo, B., 1995, Kimia Medisinal, Surabaya: Airlangga University Pers.

PERTANYAAN :
1. Bagaimana efek samping yang ditimbulkan obat Klorpromazin HCl ini ?
2. Bagaimana mekanisme terjadinya efek samping pada obat ini ?
3. Apakah ada interaksi obat ini dengan makanan ? jelaskan dengan makanan apa ? bagaimana efek yang ditimbulkan ?
4. Apakah ada interaksi obat ini dengan obat ? jelaskan dengan obat apa ? bagaimana efek yang ditimbulkan ?
5. Apakah obat ini mana digunakan dalam jangka waktu yang lama ?
6. Apakah obat ini berbahaya pada ibu hamil ?